Puluhan tahun sejak serial televisi mereka yang sukses dibatalkan, Chip telah menyerah pada kehidupan rumah tangga di pinggiran kota sebagai salesman asuransi. Sementara itu, Dale telah menjalani operasi CGI dan bekerja di sirkuit konvensi nostalgia, sangat ingin menghidupkan kembali masa kejayaannya. Ketika mantan rekan pemeran mereka menghilang secara misterius, Chip dan Dale harus memperbaiki persahabatan mereka yang hancur dan mengambil peran sebagai detektif Rescue Rangers sekali lagi untuk menyelamatkan nyawa teman mereka.